7月5日，在國務院新聞辦組織召開的“權威部門話開局”系列主題新聞發布會上，國家藥監局副局長趙軍寧表示，2018年至今，國家藥監局已經批準31個中藥新藥上市；同日，全國中成藥集采中選結果正式公布，平均降價49.4%。

       近年來，在中醫藥系列利好政策推動下，疊加中成藥集采不斷推進，越來越多的藥企轉型創新研發，中藥創新成果日漸豐碩。在2023米思會分會——盈科瑞獨家協辦的【米交匯】中醫藥創新生態合作論壇上，多位行業大咖齊聚一堂，探索中藥新藥開發新路徑。

“三結合”審評提速，“人用經驗”價值凸顯

       近年來，系列政策接連發布，推動構建中醫藥理論、人用經驗和臨床試驗相結合的中藥注冊審評證據體系（簡稱“三結合”），加快中藥新藥審評審批。

       一直以來，中藥人用經驗主要來源于古籍醫案、醫療機構制劑及名老中醫等專家經驗方。但隨著中藥創新監管政策實踐落地，“人用經驗”不直接等同于“人用數據”，更不是簡單的堆砌病案資料。“中藥人用經驗通常在臨床實踐中積累，包含了在臨床用藥過程中積累的對中藥處方或者制劑臨床定位、適用人群、用藥劑量、療效特點和臨床獲益等的認識和總結，要滿足臨床有需求、規律可重復、數據與證據三大關鍵點。”在2023米思會分會——盈科瑞獨家協辦的【米交匯】中醫藥創新生態合作論壇上，廣州中醫藥大學第一附屬醫院副院長楊忠奇先生如是說。

       隨著“三結合”審評提速，“人用經驗”成為了中藥新藥注冊審評的重要證據之一，中藥新藥研發迎來新的發展機遇。米內網數據顯示，近三年來CDE受理的中藥新藥IND申請數量呈逐年遞增態勢。

       近年來中藥新藥IND情況

       “1.1類新藥（中藥復方制劑）目前仍是研發的熱點，利用人用經驗數據支持注冊的局面曙光初現，其他來源的中藥復方制劑開發目前較少申報；1.2類新藥（中藥材的提取物及其制劑）研制漸熱，研發路徑逐漸明確。”基于近年來中藥新藥IND申請情況，上海中醫藥大學張磊教授說道。從企業IND申請情況看，盈科瑞為領頭羊，目前已有5款1.1類中藥新藥獲批臨床，包括天癸蓯盈顆粒、杞菊顆粒、金連消風顆粒、小兒二白止痛顆粒及理中消痞顆粒，涉及婦科、兒科、消化系統、皮膚科、五官科等治療領域。

       “創新藥物主要有兩類，一類是原始創新，包括新成分、新靶點、新機制，還有中藥的新組方；第二類是劑型（等改良）創新，站在巨人肩膀上做迭代產品，可能會有更好的效果。”中國中醫科學院中藥研究所資深研究員、北京盈科瑞創新醫藥股份有限公司董事長張保獻先生表示。

       此外，張磊教授進一步補充：“改良型新藥研發以2.3類（新增功能主治）為主，改劑型、改給藥途徑的品種逐漸增多，此外還出現了2.4類（工藝改變）新藥的申報，其研究內容、研究目的值得關注。3.1類中藥新藥（經典名方）的申請數量明顯增多，除抗疫品種以外的來源于經典名方的3.2類新藥開發值得期待。”

       針對不同質量的人用經驗數據，楊忠奇院長分享了中藥新藥的幾個研發路徑：1、無任何人用經驗基礎，遵循常規臨床試驗路徑；2、人用經驗數據證據較弱，但可以為后續臨床研究設計提供依據，需先行探索性研究，再行確證性RCT；3、具有高質量人用經驗數據，且研究結果積極或顯示較明確的積極趨勢，后續可以直接開展確證性RCT；4、具有高質量人用經驗數據，且研究結果積極或顯示較明確的積極趨勢，后續可以直接開展確證性PCT；5、基于既往人用經驗數據的臨床研究所獲得的證據支持注冊；6、根據前瞻性研究所獲得的證據支持注冊；7、基于既往人用經驗數據的臨床研究所獲得的證據尚不充分，需要通過前瞻性研究增加證據強度支持注冊。

成分分析、組方配伍研究，打開中藥復方的“黑匣子”

       中藥復方是中醫辨證用藥、防治疾病的主要形式和手段，也是中藥研發創新成果的重要體現。然而，中藥復方是一個高度復雜的體系，探索新策略、發展新技術，揭示中藥復方的作用機制和藥效物質基礎是創制中藥復方新藥的根本前提和基礎。

       “雖然世界上已發現30多萬個活性天然化合物，但仍有大量高活性的天然化合物沒有開發成新藥，這主要受類藥性問題及成藥性問題的影響。”四川大學華西藥學院教授、原院長張志榮先生表示，影響天然化合物成藥性的主要因素有毒副作用大、透膜性差及穩定性差，通過包合物與脂質體技術、微囊/微球/納米技術、復合物技術、滲透泵技術、脈沖技術、透皮技術、長循環修飾、前藥手段等技術可提高天然化合物成藥性。

       談及中藥復雜體系整合分析策略，中科院上海藥物所中藥首席科學家果德安教授提到了“化學-代謝-生物”三位一體系統分析方法，即發現化學成分、明晰體內成分、確證藥效成分。通過多維多息、離線在線色譜-質譜聯用以及液相-核磁聯用等中藥成分分析方法，破解中藥成分數量多但含量低、難以分離和鑒定的瓶頸；發展中藥進入體內成分的代謝指紋圖譜分析方法，與質譜等光譜技術聯用，明晰了中藥進入體內成分吸收、分布、代謝、排泄的規律；發展多層次、覆蓋疾病進程的中藥藥效成分評價策略與技術方法。

       從真實案例出發，揭示中藥復方制劑的物質基礎及作用機制，或許更能給從業者帶來啟示。張志榮教授介紹道，中醫藥治療輕中度高血壓高血脂獨具優勢，松齡血脈康膠囊是根據“血脈同治”理念創制的新組方，首次將鮮松葉開發為藥材，并以此為君藥，加以葛根、珍珠層粉組方，通過活性成分導向方法、血清化學法、基因芯片等途徑，揭示該膠囊降壓降脂的物質基礎及作用機制，闡明組方的科學性與合理性。臨床研究表明，該膠囊降壓降脂療效確切，治療高血壓病顯效率61.26%，有效率84.11%；降脂顯效率40.8%，有效率78.6%。

       “皮膚有毛囊、皮脂腺和汗腺等附屬器，經皮給藥一般需先突破皮膚角質層，囊泡凝膠就能很好地解決皮膚透過這一問題。”張保獻董事長分享了馬錢子總堿囊泡凝膠的開發歷程。盈科瑞通過提取分離純化制得馬錢子堿含量約80%、士的寧含量約5%的有效部位，包裹于非離子型表面活性劑囊泡中制成囊泡凝膠劑型。該項目為國家十一五重大新藥創制項目直接滾動進入了十二五的重大新藥創制項目，于2018年獲得臨床批件，目前正在開展I期臨床，適應癥為膝關節骨關節炎寒阻脈絡證引起的疼痛腫脹。

合理設計臨床方案，助力中藥新藥開發

       一款新藥從開發到獲批，一般需要經歷臨床前研究（藥學研究、藥效學研究、毒理學研究）、臨床研究（I期臨床、II期臨床、III期臨床等）、藥監局審批/備案等階段。在新藥研發過程中，臨床試驗方案的設計十分重要，其恰當與否將決定著該臨床試驗能否通過倫理委員會，將影響試驗預期目標能否達到，試驗結果是否準確可信，結論是否可靠等。

       “好的臨床試驗方案設計需同時具備科學性和可操作性，方案的制定需要由申辦方、研究者、流行病專家、統計學專家、GCP專家等多方參與。”上海中醫藥大學附屬曙光醫院臨床試驗機構主任元唯安先生說道。

       在中藥新藥臨床試驗方案設計過程中，有幾個關鍵問題值得關注：

       一、臨床試驗設計時要遵循對照（有參照物）、隨機（機會均等）和重復（足夠樣本）的原則，這是減少臨床試驗偏倚的基本保障；

       二、選擇合適的臨床試驗設計類型，包括平行組設計、交叉設計、析因設計、成組序貫設計、加載設計、劑量-效應研究設計、傘式設計、籃子設計、真實世界研究等；

       三、明確中藥的臨床定位，包括治療疾病、緩解癥狀、前期臨床使用、臨床前藥效研究等；

       四、受試者的選擇與退出，制定受試者的診斷標準、入選標準、排除標準、退出試驗標準、剔除病例標準等；

       五、對照的設置，包括安慰劑對照及陽性藥物對照。需要注意的是，設計安慰劑對照時要考慮倫理風險；設計陽性藥物對照時，所選陽性藥必須是公認、有效藥物，且應該在說明書標明的適應癥人群、劑量、給藥途徑、給藥間隔、給藥周期范圍內使用；

       六、樣本量的確定，通常依據試驗的主要指標（療效和或安全性終點）來確定，同時應考慮試驗設計類型、比較類型等；

       七、給藥方案，包括給藥劑量、給藥方法、療程、合并治療等；

       八、有效性指標觀測與評價，包括療效觀測指標、主要療效及次要療效指標、中醫證候、療效指標觀測時點等；

       九、安全性指標觀測與評價，包括所有不良事件、一般體格檢查、實驗室檢查等。

       結語

       在“三結合”中藥審評證據體系下，推動建立與中藥臨床定位相適應、體現其作用特點和優勢的療效評價標準，正成為新時期中醫藥邁向高質量發展的重要創新路徑。在此背景下，中藥創新藥將迎來新的發展機遇，龍頭企業或持續受益。

來源：米內網 

作者：君臣佐使